ABSTRACT
Aggressive lethal prostate cancer is characterised by tumour invasion, metastasis and androgen resistance. Understanding the mechanisms by which localised disease progresses to advanced lethal stages is key to the development of effective therapies. Here we have identified a novel role for the transcription factor, SOX9, as a driver of aggressive invasive prostate cancer. Using genetically modified mouse models, we show that increased Sox9 expression in the prostate epithelia of animals with Pten loss leads to a highly invasive phenotype and metastasis. In depth analysis of these mice and related in vitro models reveals that SOX9 acts a key regulator of various processes that together promote tumour progression. We show that this factor promotes cell lineage plasticity with cells acquiring properties of basal stem cells and an increase in proliferation. In addition, increased SOX9 leads to changes in cytoskeleton and adhesion, deposition of extracellular matrix and epithelia to mesenchyme transition, properties of highly invasive cells. Analysis of castrated mice showed that the invasive phenotype driven by SOX9 is independent of androgen levels. Our study has identified a novel driver of prostate cancer progression and highlighted the cellular and molecular processes that are regulated by Sox9 to achieve invasive disease.
خلاصه:
سرطان پروستات کشنده با تهاجم تومور(متاستاز )مشخص می شود و مقاومت اندروژن. درک مکانیزم هایی که از طریق آن بیماری موضعی است مهم پیشرفت در مراحل پیشرفته مرگ و میر کلید توسعه درمان مؤثر است. در اینجا نقش جدیدی برای عامل رونویسی SOX9 بعنوان یک راننده مشخص شده ایم سرطان پروستات مهاجم تهاجمی. با استفاده از مدل های ماوس اصلاح شده ژنتیکی به ما نشان می دهد که افزایش بیان Sox9 در اپیتلیوم پروستات حیوانات با از دست دادن Pten منجر به فنوتیپ و متاستاز بسیار تهاجمی می شود. در تجزیه و تحلیل عمیق از این موش ها و مدل های مربوط به in vitro نشان می دهد که SOX9 یک تنظیم کننده کلیدی عمل می کند فرایندهای مختلفی که به همراه پیشرفت پیشرفت تومور پیشرفت می کنند. ما این را نشان می دهیم فاكتور سبب پلاستيكي سلولي سلولي با سلول هايي است كه خواص ساقه پايه را به دست مي آورند سلول ها و افزایش تکثیر. علاوه بر این افزایش SOX9 به تغییرات منجر می شود در چرخه سی تی اسکن و چسبندگی، رسوب کردن ماتریکس خارج سلولی و اپیتلیا به انتقال مزانشیم، خواص سلول های بسیار تهاجمی. تجزیه و تحلیل موش های کشیده شده نشان داد که فنوتیپ تهاجمی که توسط SOX9 هدایت می شود مستقل از آندروژن است سطوح مطالعه ما یک راننده جدید پیشرفت سرطان پروستات را شناسایی کرده است فرآیندهای سلولی و مولکولی که توسط Sox9 تنظیم می شوند را به دست می دهد بیماری تهاجمی
برای دانلود متن کامل مقاله کلیک کنید.